主要研究方向：

目前生理学与病理生理学教研室生理学科的研究方向主要有三个：

研究方向之一： 朱启文 教授“学习与记忆”的研究

建立鼠学习记忆减退或缺失特征的疾病模型，如衰老及阿尔采默病（Alzheimer's disease，AD）等神经退行性疾病（此类疾病显著特征之一是中枢学习记忆功能障碍）动物模型，利用分子生物学实验技术Western Blot,RT-PCR 及免疫组化、原位杂交，结合电生理学细胞内外记录技术是本研究方向的特色。为此， 朱启文 教授领导的科研小组开发出了“大鼠智能化行为训练系统”，其核心技术 “电驱动、电刺激自动计数鼠迷宫” 已获国家专利（ZL 97 2 45361.X）该系统具有梯度电压自动驱动，声、光和电不同条件刺激，多路径自动设置、所记录数据与SAS统计学数据库相连接等技术优势。该系统的建立也可用于⑴用于帕金森病（parkinson’s disease）、癫痫（epilepsy）等疾病鼠动物模型的建立。⑵用于药物筛选，尤其适用于益智类药物的药效学研究所需的鼠“学习与记忆”模型的建立。⑶用于生理学、药理学、神经生物学、心理学课程开设“学习与记忆实验”。⑷为高等医药院校、科研院所开展遗传学、分子生物学、细胞生物学、发育生物学等领域的研究，如α-CaMKⅡ（α-Calcium-Calmodulin KinaseⅡ为脑内含量最丰富的蛋白激酶，以海马和新皮质突触后神经元密度最高）、Fyn和N-CAM（神经-细胞粘附分子neural-cell adhesion molecules）等基因突变的小鼠，均表现明显的空间学习记忆障碍，以及LTP诱导和维持障碍, 基因敲出（gene knock-out）、各种基因病的病因学及治疗学建立鼠的模型所需要。

近年来 朱启文 教授领导的科研小组以模型鼠听中枢及其相关皮层区域海马、小脑和视中枢为研究对象，以噪音作为条件刺激，通过对NMDA(N-methyl-D-aspartate, NMDA)型受体的药理、生理、病理等方面的研究证实，NMDA受体亚基NMDAR 2A 、NMDAR2B、NMDAR1及NMDAR 2C 在生物发育过程中有着重要的生理作用，和ERK1/ERK2（丝裂素活化蛋白激酶Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK）、GDNF（胶质细胞源性神经营养因子glial derived neurotrophic factor,GDNF）以及NOSI（中枢一氧化氮合酶1）具有应答一致性联系，因此，提出了NOSI→GDNF→ERK1/ERK2→NMDA受体亚基NMDAR 2A 、NMDAR2B、NMDAR1及NMDAR 2C 这一神经细胞内通路信号活动的可能性。通路与细胞接受生长因子相关应激刺激、细胞因子表达及学习记忆过程的细胞反应中起重要的调控作用。“宽频噪音对谷氨酸中毒损伤AD模型大鼠不同脑区NMDAR 2A (ε1)、NMDAR1(ζ1) 亚基表达的影响”获 辽宁省自然科学学术成果二等奖。

噪音对谷氨酸中毒损伤AD模型大鼠不同脑区NMDAR 2A (ε1)、NMDAR1(ζ1) 等亚基表达的影响可调节神经元的活性、树突、轴突结构的发育及突触可塑性等，在神经元回路的形成及学习、记忆过程中，NMDA受体亦起着关键作用。谷氨酸（glutamatic acid）作为mGluR_1-7、NMDA、非NMDA受体的激动剂，在兴奋性突触传递、学习和记忆及神经可塑性等方面具有重要功能，但是谷氨酸的过量释放对神经元产生毒性。他们选择性破坏海马CA₁区锥体神经元，是神经变性研究领域的中心课题之一，因为此区直接与记忆形成有关。因此，通过建立记忆缺失鼠模型，研究 NMDA受体通道及其影响因素在记忆形成过程中的机制是非常有意义的。

近五年承担的科研课题

1. 鼠学习记忆行为多功能智能化训练系统的研究（004408003）辽宁省科技厅科技计划项目 2004.12-2007.12 朱启文为课题负责人

2. 噪音对铅暴露大鼠脑内NMDA受体亚基表达影响的研究（20041032） 辽宁省科技厅博士启动基金 2005.1-2006.12 朱启文为课题负责人

3. 重大疑难疾病的诊治—人体睡眠调节仪研制与应用(99223003-2) 辽宁省科委科技计划 1999.9-2004.12 朱启文为课题负责人

4. 海马内移植前脑皮层组织改善谷氨酸神经毒损伤大鼠的被动回避反应的研究（9836） 沈阳市科技局 1999.1-2002.12 朱启文为课题负责人

研究方向之二： 倪月秋 教授“听觉调控机制”的研究

听觉的产生是由于言语产生的声波振动引起空气的振动，然后通过听骨链将压力波传至内耳的耳蜗。在耳蜗振动继续被转换，从机械振动转变成液体中的振动，因为耳蜗中充满了液体。最后，耳蜗中的神经末梢将液波振动转换为电化学变化，以神经脉冲的形式传向大脑，产生听觉。

据39世界卫生大会资料表明：全球共有耳聋人及听力损失者达四亿二千万人。我国现有患者就有1770万，其中14岁以下的儿童以2万人/年递增，新发生成年耳聋患者人数更多。目前世界上许多学者致力于受损内耳毛细胞再生方面的研究，并积极寻找防治听力损害的药物，但哺乳动物耳蜗毛细胞受损后再生问题尚未解决。近年来， 倪月秋 教授领导的科研小组应用免疫组织化学技术、原位杂交技术及扫描电镜和透射电镜技术，并结合听脑干反应测试从功能和形态学方面及分子生物学角度观察维甲酸和中药川芎对氨基甙类抗生素-庆大霉素中毒后不同时间豚鼠耳蜗的一些蛋白质（如热休克蛋白、丝束蛋白、TGF-β₁）等的影响和耳蜗毛细胞的形态和功能变化，验证维甲酸和中药川芎嗪能否促进庆大霉素中毒后豚鼠耳蜗毛细胞的再生及再生的细胞的来源，并为毛细胞再生方式的确定提供理论依据；同时探讨维甲酸和中药川芎嗪干预哺乳动物受损耳蜗毛细胞再生过程中的信号转导机制。目前本研究室在此方面已经取得了大量的实验数据，如我们在研究中发现豚鼠庆大霉素耳中毒后，随着停药时间的延长，听脑干反应阈值有一定程度的恢复，在停药30d时听脑干反应阈值明显恢复，但未达到正常水平，同时耳蜗第三转有纤细的纤毛束出现。而若在给予庆大霉素同时给予中药川芎嗪，则停药30d时听脑干反应阈值恢复，与正常对照组相比无显著差异，同时耳蜗毛细胞形态也恢复正常。这无疑是耳聋患者的一大喜讯。这些实验结果已在生理学报、中国应用生理学杂志、中国临床康复等杂志发表，有的已在国际、国内学术会议上进行了交流，为临床预防和治疗药物中毒性耳聋提供理论依据，并获的辽宁省自然科学学术成果二等奖一项。

目前耳科基础研究已进入了一个新阶段，从外周感受器官形态学观察电生理测试向神经传入、传出通路、神经介质、神经节及中枢核团神经元等领域推进，采用双重荧光染色，共聚焦显微镜观察方法和压电敏感染色法等，对单离前庭和耳蜗毛细胞及中枢神经元钙离子浓度变化等生理特性的研究，耳蜗外毛细胞内钙库的研究，这些研究对了解毛细胞的功能及在听觉过程中的作用有意义，应用氚标记进行幼鸡听毛细胞再生研究，得到了基底乳头中某些支持细胞可以经过有些分裂增殖分化为毛细胞，突触结构可以重新建立的直接证据，使毛细胞损伤所致之耳蜗性聋再现治愈的曙光。我们也将继续努力进一步探索影响哺乳类动物及人类听毛细胞再生的条件，并努力开拓新的成果。

近五年承担的科研课题

1. 川芎嗪对药物耳毒性聋耳蜗毛细胞损伤的修复作用及其机制研究. 国家自然基金(30672739) 2007.1-2009.12 倪月秋为课题负责人。

2. 不同浓度的川芎嗪干预药物中毒性耳聋的作用及其作用机制的研究 沈阳市科技局自然科学基金（104 1048-1-02 -04.） 2004.6-2006.6 倪月秋为课题负责人。

3. 川芎嗪对损伤耳蜗毛细胞再生修复作用及其转导机制研究（20031032） 辽宁省科技厅博士启动基金 2004.1-2006.12 倪月秋为课题负责人

4. 庆大霉素耳中毒后豚鼠耳蜗毛细胞的再生（2023101068） 辽宁省教育厅 2003.1-2005.12 倪月秋为课题负责人。

5. 川芎嗪对mt DNA突变的影响（200428） 沈阳医学院优秀人才培育基金 2004.6-2006.6 倪月秋为课题负责人.

6. 维甲酸对庆大霉素致聋耳蜗毛细胞再生的研究（102 2043-1-03 -2） 沈阳市科技局自然科学基金 2002.5-2005.3 倪月秋为课题负责人.

研究方向之三： 吴敏范 教授“中枢痛觉感受与调制”研究

痛觉是人体重要功能之一,丧失痛觉可使人随时遭到严重伤害，而病痛会给人带来巨大痛苦，是最普遍的临床症状之一, 是临床一大难题。显然研究痛觉有重要的理论与实践意义。因此，本课题组的研究方向为中枢痛觉感受及其镇痛机制的研究。

内脏痛与躯体痛是性质不同的伤害性感觉。与躯体痛相比，内脏痛定位不准确，能引起更强烈的不愉快的情绪反应，常伴有恶心、呕吐等内脏反应与牵涉痛。内脏痛使机体产生安静不动的行为反应，而躯体痛使机体产生逃避和搏斗的行为反应。对内脏痛与躯体痛感受特性不同的机制研究，已成为当代神经生物学痛觉研究的焦点之一。有人报道，内脏痛定位不准确，常伴有牵涉痛的特性，可能是继发于不同的外周神经元特点，即内脏-躯体传入汇聚及内脏传入分散的特点；内脏痛与躯体痛其它方面的感受特性差异可能是中枢性的,是由不同的脑区激活模式产生。来自内脏的感觉可能与接受内感受器传入的皮层区域活动有关，躯体感觉更可能与接受外感受器传入和负责空间定位的皮层区域激活有关。目前关于内脏痛与躯体痛感受特性不同的原因仍不很清楚。阐明内脏痛与躯体痛感受特性不同的机制，对于研究开发新的镇痛药及镇痛措施具有理论指导意义。

本课题组应用在体微电极细胞内电位记录技术研究扣带回前部单个内脏与躯体伤害感受神经元电生理特性。研究表明扣带回前部内脏与躯体伤害感受神经元的电生理特性不同，存在内脏-躯体传入汇聚现象。该成果为扣带回前部皮层在痛觉感受中的作用提供新的科学依据；为牵涉痛理论提供新的科学依据；在细胞水平阐明内脏痛与躯体痛感受特性不同的电生理机制。本课题组完成多项市级以上课题；在国际刊物等发表相关论文20余篇，SCI收录2篇。曾获辽宁省科协2000年度优秀论文一等奖。

本课题组将进一步应用高效液相色谱检测技术、免疫组化方法，以及原位杂交技术, 分析内脏与躯体伤害性刺激后不同时间, 扣带回前部多巴胺含量、5-羟色胺等递质含量、c-fos基因表达等的变化, 以及吗啡对这些变化的影响，从神经元递质水平、基因水平深入研究内脏痛与躯体痛感受特性不同的机制。该研究成果将为扣带回前部皮层在痛觉感受中的作用提供新的科学依据；使人类对镇痛机理研究及镇痛方法的应用得到有益的启发,为临床镇痛治疗提供理论依据。

近五年承担的科研课题

1． 多巴胺、5-羟色胺及c-fos基因在扣带回前部内脏痛与躯体痛感受中的作用 沈阳市科技局自然科学基金（1063317-1-00） 2007.1-2008.12 吴敏范为课题负责人

2． SSRI对皮层体感I区与扣带回痛觉感受机能的调制(20031054) 辽宁省科技厅博士启动基金 2002.9-2005.6 吴敏范为协作单位课题主持人

3． 拟人参皂甙F11对吗啡成瘾作用的影响（20021026） 辽宁省科技厅博士启动基金 2002.9-2005.6 吴敏范为课题负责人

4． 扣带回前部内脏伤害感受神经元与躯体伤害感受神经元电生理特性的研究（102 2043-01-03 -1） 沈阳市科技局自然科学基金 2002.5-2004.5 吴敏范为课题负责人

5． 猫双侧扣带回前部内脏伤害感受神经元电生理特性的研究. (2023101067).辽宁省教育厅高等学校科学研究项目 2002.09-2003.12 吴敏范为课题负责人

6． 扣带回前部内脏伤害感受神经元与躯体伤害感受神经元电生理特性的研究(102 2043-1-03 ). 沈阳市科学技术基金(自然科学基金)项目. 2002.05-2004.05. 吴敏范为课题负责人